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先天免疫系統與發炎體

動物在自然界中生存,為了抵禦外來病原體的侵襲,因而演化出先天(innate)和後天(adaptive)免疫系統。當哺乳動物遭到外來病原時,先天免疫系統是第一個啟動的系統,主要參與的免疫細胞為巨噬細胞(Macrophage)和樹突狀細胞(Dendritic cells),這些細胞有辨認型態的受體(Patent Recognition Receptors, PRRs),用來偵測病原體或受到病原體侵犯所破壞的細胞組成,前者稱為病原體相關因子型態(PAMPS),例如微生物的核酸組成物、毒性蛋白質或細胞壁成分等;後者稱為受損相關分子型態(DAMPs),包括尿酸結晶、膽固醇結晶、ATP及飽和脂肪酸等。當先天免疫細胞發現致病或受損相關分子,該細胞內便會啟動一系列的反應以招來更多的免疫細胞,通知和活化後天免疫系統,用以消滅或控制病原,在生理上這便是發炎反應。在先天免疫細胞的細胞質內有數個型態辨認受體(PRRs),其中已知可辨認最多的受損相關分子型態(DAMPs),也是研究最多的即是NLRP3。目前已確知NLRP3可偵測的DAMPs,包括尿酸、膽固醇結晶、形成澱粉體的蛋白質(β-amyloid、Amylin)、ATP、飽和脂肪酸等。當NLRP3活化後,它會和其他在細胞質中的蛋白質結合組成大型結構,稱為發炎體(inflammasome),組合好的發炎體首先會造成一個特別的蛋白酵素Caspase-1的自我活化,此一活化的Caspase-1能將細胞中促進發炎的細胞激素IL-1β和IL-18由沒有生物活性的蛋白質,水解成為活性細胞激素,並釋放出細胞外。在人體內,許多器官中的組織細胞有IL-1β或IL-18接受體,在和IL-1β或IL-18結合後,該細胞可能凋亡或釋放出更多的細胞成分引起後續的發炎反應。平衡且有效地控制細胞死亡及短暫的發炎反應,有助於人體消滅體內的感染源及修復組織,但失衡的細胞死亡及長期發炎,則可能造成器官組織的損傷或失常及擴大或加重器官損傷,均可能成為致病的原因及症狀的來源。在體外、動物及人體臨床試驗中,已證實發炎體的組合、活化和發炎細胞激素IL-1β及IL-18所影響的器官,遍及皮膚、關節軟骨、胰臟、腎臟、消化道、肝臟、心臟、血管、眼睛、腦及神經系統,且在免疫相關的皮膚疾病如:遺傳性表皮分解性水泡症、乾癬、異位性皮膚炎、類天疱瘡、代謝性疾病如第二型糖尿病、非酒精性肝炎、痛風/高血尿酸症、慢性腎炎、退化性及風濕性關節炎、結斑性狼瘡、眼球葡萄膜炎及阿茲海默失智症等,其皆扮演重要的角色,若能阻止發炎體活化或阻止發炎細胞激素IL-1β、IL-18生成和釋放,則可能治癒或緩和上述疾病,亦即發炎體、caspase-1、IL-1β/ IL-18系統可作為爾後治療上述疾病之藥物作用標靶。